藥物晶型怎么測(cè)？(低場(chǎng)核磁技術(shù))
藥物晶型的研究現(xiàn)狀
多晶型現(xiàn)象廣泛存在于固體化合物中，藥物多晶型會(huì)影響固體藥物的產(chǎn)品質(zhì)量和治療效果,因此對(duì)于這方面的研究逐漸得到國(guó)內(nèi)外眾多研究者的重視。現(xiàn)如今,固體藥物的多晶型研究己經(jīng)成為新藥開(kāi)發(fā)和新藥報(bào)批過(guò)程中的重要組成部分。藥物的晶型研究在新藥研發(fā)中發(fā)揮著重要的角色,被創(chuàng)新藥研發(fā)公司用來(lái)作為藥物提高成藥性、降低開(kāi)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)、保證產(chǎn)品質(zhì)量和建立有效磚利壁壘等的重要手段,甚至對(duì)藥物開(kāi)發(fā)成敗起決定性作用。
固體藥物的多晶型現(xiàn)象
固體藥物一般都具有多種形態(tài),如多晶型、溶劑化物、共晶等。廣義上多晶型就是一種物質(zhì)能以?xún)煞N或兩種以上不同的晶體結(jié)構(gòu)存在的現(xiàn)象。固體藥物的形態(tài)可以分為晶態(tài)和非晶態(tài),主要根據(jù)是其內(nèi)部質(zhì)點(diǎn)(如原子、離子或分子)在結(jié)構(gòu)中排列方式的有序或無(wú)序。晶型不同可能會(huì)影響藥物在體內(nèi)的溶出速率和吸收速度,從而影響該藥物生物利用度、臨床療效和安全性。
多晶型固體藥物對(duì)生物利用度有哪些影響？
藥物多晶型按穩(wěn)定性主要分為3種,即穩(wěn)定型、亞穩(wěn)型和不穩(wěn)定型。穩(wěn)定型具有熵值小,熔點(diǎn)高,化學(xué)穩(wěn)定性好等優(yōu)點(diǎn),但是這種穩(wěn)定性晶型的溶解度和溶出速率較低,生物利用度差。不穩(wěn)定型正好相反,而介于兩者之間的亞穩(wěn)型會(huì)隨著貯存時(shí)間會(huì)向穩(wěn)定型轉(zhuǎn)變。固體藥物由于樣品晶型的不同,其理化性質(zhì),如熔點(diǎn)、密度、硬度、晶體外形、制劑的穩(wěn)定性等,均會(huì)發(fā)生顯著變化。固體藥物因?yàn)槎嗑妥杂赡苤g差異與分子間作用力的不同,導(dǎo)致樣品溶解度、藥物溶出度和生物利用度的不同,進(jìn)而影響藥物吸收速率,使藥物的療效發(fā)生變化。
低場(chǎng)核磁技術(shù)測(cè)試藥物晶型的原理：
結(jié)晶和非結(jié)晶API的T1弛豫行為存在顯著差異，測(cè)量T1弛豫時(shí)間是區(qū)分結(jié)晶態(tài)和非晶態(tài)的有效參數(shù)。結(jié)晶形式的T1值大于非結(jié)晶形式的T1值。弛豫時(shí)間和旋轉(zhuǎn)相關(guān)時(shí)間之間的關(guān)系反映了化合物的分子運(yùn)動(dòng)性。一般來(lái)說(shuō),在固態(tài)下,分子運(yùn)動(dòng)性越低,T1弛豫時(shí)間越長(zhǎng)。使用時(shí)域核磁共振觀察到的T1弛豫行為對(duì)于評(píng)估API粉末的結(jié)晶狀態(tài)非常有效。
低場(chǎng)核磁技術(shù)用于藥物晶型的定性研究：
在特定的溫度下，晶型穩(wěn)定的藥物，對(duì)應(yīng)的T1弛豫時(shí)間基本保持不變。當(dāng)發(fā)生晶型轉(zhuǎn)變時(shí)，時(shí)域核磁測(cè)得的T1弛豫時(shí)間發(fā)生對(duì)應(yīng)的變化。根據(jù)測(cè)定的T1弛豫行為,可以監(jiān)測(cè)物理混合物中結(jié)晶專(zhuān)題與晶型轉(zhuǎn)變過(guò)程。
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